近视是最常见的眼睛问题，数据显示全世界约有15亿人患有近视（约占全球人口22%），流行病学调查估计中国部分大城市患近视率高达37%。近一个世纪以来，科学家们致力于研究近视的病因和屈光发育机制，以期找到安全有效的近视控制方法。日前，《Cell》旗下的药理学权威期刊《Trends in Pharmacological Sciences》刊登了一篇美国哥伦比亚大学Andrei V. Tkatchenko教授撰写的述评，题为“Pharmacogenomic Approach to Antimyopia Drug Development: Pathways Lead the Way”。该综述回顾了近视领域全基因组信号通路研究的最新进展，并讨论了基于药物基因组学的新方法在开发抗近视药物中的潜力。

该述评整理了近视研究史上一系列具有里程碑意义（major milestones in the history of myopia research）的结果，其中最近也是最重要的研究是由温州医科大学眼视光医院瞿佳和周翔天教授团队完成的, 文章于2018年7月发表在《Proc Natl Acad Sci USA》。该文在单细胞水平上分析了近视巩膜的全基因组基因表达，建立了近视发病机制中独创性的缺氧学说。被述评作者誉为近年研究近视巩膜重塑背后的分子信号转导机制方面的最重大突破（the biggest breakthrough）。显示了近视发展过程中巩膜成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，缺氧信号、eIF2信号和mTOR信号通路激活等环节。其中缺氧信号在造成近视的巩膜重塑过程中发挥了重要作用。由此提出了新的近视假说，即异常视觉信号造成脉络膜变薄和脉络膜血流减少，从而引起巩膜缺氧，激活低氧诱导因子-1 (HIF-1a)信号通路, 促使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，使1型胶原蛋白合成减少。最终导致巩膜变薄、眼轴延长及发生近视。以巩膜缺氧为突破口，能进一步阐明近视信号从脉络膜传递到巩膜的机制，从而为近视的发生提供了全新的思路和理论。

由于控制近视的药物开发一直是基于零星偶然的发现，缺乏系统的选择方法，目前能減缓近视进展的药物仅有阿托品和7-甲基黄嘌呤，但疗效不够强并有明显副作用。温医此项药物基因组学结合单细胞基因测序的研究中发现的抗缺氧药物红景天苷和芒柄花黄素、以及eIF2α磷酸化抑制剂，都具有抗近视药物的研发价值。

文章作者Tkatchenko教授最后指出：近视研究的未来和抗近视药物的研发前景是光明的。然而，研究人员也将面临重要挑战。目前鉴定的与近视相关的染色体位点仅占了人类屈光不正表型差异的10%以下，使大多数近视的遗传机制无法解释。控制眼球屈光发育的信号网络是复杂的，它由成百上千的基因和蛋白质组成，这些复杂的信号网络存在于在视网膜、RPE、脉络膜和巩膜的不同细胞群中。近视眼控制的新药物靶点和候选药物的选择在很大程度上取决于剖析信号网络中细胞特异性信号通路的能力。目前我们已能在单细胞基因组水平上剖析复杂的信号网络。当然，要在多个通路中识别潜在的药物靶标并不简单。然而，有关研究方法已越来越多地用于分析发育和疾病过程背后的信号网络，如进而与新兴的药物基因组学方法相结合，就可能为开发新的抗近视药物提供强大有力的平台。

《Trends in Pharmacological Sciences》英文原文

（原创：胡诞宁教授）